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洁净室无菌设计
洁净室无菌设计
录入时间:2019/10/9 17:47:23

洁净室无菌设计

关键字:洁净室、无菌设计

在无菌洁净室项目设计和正式投入使用过程中的关键问题是什么?如何实现安全、可靠、高质量的医药产品生产?在无菌洁净室项目中,针对药品生产实行了一些极其严格的质量控制方法。

 污染源

用不著想我们就可以明白洁净室中最大的潜在污染源就是我们自己。

而这正是空气微粒中生物微粒来源。它将推动与换气次数有关的HVAC设计标准向前发展,它要求洁净室内的微粒数量保持在适当的水平。由人的活动所造成的微生物污染是用HVAC系统来解决空气微粒的另一个原因。这也是建筑物表面涂装在洁净室清洁方面所起到主要的作用——有效地抑制微生物的生长。

ISO 5级区域中(一种适合无菌处理的典型设置),导则规定空气质量必须达到——在每立方英尺内直径为0.5μm和更大的粒子的数量不能超过100个,而且每立方英尺的CFU必须低于0.1。对旧的美国联邦标准209E和目前的ISO 14644标准进行比较,还特别参照欧盟的导则。

 各种标准的应用

作为消费者,我们可以会接受一些比较通俗易懂的标准,这些标准是由质量保证小组和独立的权威机构(例如,美国联邦食品与药品管理局)强制推行实施的。无论是哪一种标准或者导则,都需要制定有效的执行计划来完成洁净室的交付工作,使它真正达到这些标准的要求。当我们在寻求如何正确设计和建造这些要求严格的无菌洁净室的方法时,必需认真考虑这个问题。这项工作不需要在真空环境下进行:许多导则都可以用来实现制造工厂的无菌化,例如,ISPE基准导则。

 但是,无论是哪个导则,在许多规定不是很明确的地方(灰色区域),需要服从于客户具体应用的要求。自然而然地,由于各种生产工艺和应用不尽相同,而且各个公司都需要设计自己的工厂,以最有效的方式达到某些具体的要求,因此,它们的作用与导则无异。但是,在所有无菌洁净室项目中,下列因素将是项目取得成功的关键。

 建筑方法

我们可以通过许多方法来实现洁净室的无菌化。无论是选择预制的标准模件,或者是常规的现场施工(幕墙系统),还是把这两者结合在一起,你都需要把下列的这些核心内容结合起来,以保持洁净室的清洁,实现污染控制。

● 减少拐角和裂缝:这有助于清洁工作,并且可以减少灰尘聚集和微生物繁衍的区域。在ISO 5级洁净室中,细菌数量不能超过每立方英尺0.1 CFU的规定。这个要求包括了所有的墙壁之间、墙壁与天花板之间和墙壁与地板之间的连接部位。就这个难题而言,使用得最多的解决办法是在这些连接部位上使用一种弧形的弯角。在幕墙系统或者在一些使用了完整的弯角的模块化系统中,墙壁之间和墙壁到天花板之间的连接部位可以用一种很实用的弧形弯角。弧形弯角的关键是把裸露的连接点密封起来。可以用地板材料来做这种弧形弯角,使之与墙壁和天花板的弯角配套。

● 平整地把附件和设备整合在一起:正因为有上述的这些弧形弯角的要求,如果整合在一起的设备和附件有凸出部或者裂缝,物质就会在这些地方会聚集起来,这时,用正常的清洗办法来清洗这些空间来会比较困难。

● 耐化学性:非常有必要使用一些有效的化学材料来杀死所有的微生物。这要根据用户所使用的具体的清洁方法而定,不同的生产工艺的耐化学性是不一样的。最常见的情况是,客户需要使用某些类型的强氧化剂,例如,SporClenz或者Deconspore的产品。异丙醇(IPA)也适合这些生产工艺,并且常常把它作为日常清洗剂使用。必须在选择建筑物表面涂装之前制定具体的化学清洗程序,这与用户的生产工艺无关。在模块化洁净室中,最典型的表面涂装材料都是合成材料,例如,PVC钢或者热压高密板(HPL),或者在幕墙结构中可以粘到石膏板表面的表面用涂装材料。还可以把大量的环氧涂料涂到适当的位置,在这些位置上,化学冲洗的作用不大。

● 减少空气微粒的产生:这又与洁净室涂装表面材料有关。我们的目标是选择一种能够达到耐化学性要求而且不会产生废气或者微粒的材料。从风险的角度来考虑,更安全的办法是使用不会在刮破或者刺穿时会变成空气微粒的材料。适合无菌应用的大部份模块化系统都采用铝制蜂窝夹芯和表面涂装,它们在遭到破坏时不会变成空气微粒。用在幕墙系统中的表面涂装也具有良好的抗划伤性,但是,如果机器、叉车或者类似的机器把墙壁戳穿,石膏板基质就有可能会污染洁净室,这时就需要把HVAC关掉,对洁净室进行清洁、重新验证和重新确认。

设计方面对HVAC的要求

正如前面所提到的,HVAC设计首先必须逐个解决上述这些题。如果用户的生产工艺是一种合同制造形式,生产多个产品,那么,有许多解决办法,使各种产品在HVAC系统中保持分离。文章的这部分将把重点放在一个洁净室里只有一种产品生产工艺这种情形上。

● 层流:这个要求往往取决于需要生产的产品种类。由于经常需要在注射用药的产品中使用,目前的趋势正朝着隔离屏障装填生产线的方向发展,不再需要层流洁净室天花板,也不需要操作人员的人工干预,而这正是我们所讨论的清洁程序中的最大的污染源。如果项目的规模比较小,从灵活性的角度来看,把层流天花板整合进去可能会更经济、更切实可行。这些模块既可以是预制的,也可以是现场建起来的。预制模块的主要优势在于具有增强洁净室和提高质量控制的能力。在现场建造的组件的主要优势是它的价格比预制的洁净室低。

● 非层流:如果生产工艺不需要层流,或者如果设计没有把隔离屏障技术整合进来,这时你仍然需要一个ISO级HEPA过滤空气传输系统。过滤器安装在天花板上,即可以是一次性的,也可以在房间内侧更换。在洁净室内侧可更换的过滤器的主要优点是,当用它来实现与周围的环境完全隔离,达到洁净室密封的目标时,它能够在不影响洁净室完整性的情况下把过滤器拆下来。尤其当洁净室在完成过滤器的维修保养之后重新投入使用时,这样做能够节约时间和金钱。这些过滤器的价格是一次性过滤器价格的三倍,所以说便利往往是有代价的。一种正确选择过滤器类型的方法是,当超出过滤器保养程序预定的生命周期时,评估对洁净室空间进行彻底的重新验证和重新确认的影响。

● 低墙回风:我们鼓励在所有的ISO等级的洁净室中使用低墙回风来实现无菌生产。在这种应用中,你可以通过各种办法来有效地实施低墙回风计划。是否需要大量的低墙空间,这要根据要送给洁净室的空气的总量来决定。就幕墙系统而言,最可行的办法是把风管延伸下到洁净室里,并且把它与洁净室侧面的回风格栅连接起来。在使用模块化洁净室时都是将隔断作为空气通道,它只需要在天花板上连接风管。模块化设计还有助于凸起的回风夹墙设计。这样可以更好地进行地板区域和潜在的回风夹墙的清洁。最后要说的是,回风可能还需要有过滤系统,其效率应与HEPA相当,以保证回风管和整个HVAC系统不受通过空气传播产品的影响。这在粉末产品中非常普遍。

● 控制系统:大部份的新应用都趋向于遵守美国食品及药物管理局的21CFR Part 11导则,它可以满足无纸环境的要求,尽管在一些早期的药物研发阶段,或者规模非常小的运作中,有纸系统在遵守法例法规方面可能仍然是最有效的办法。然而,这两种方法在安装、运作和保养时都必需遵照cGMP导则,这与你的选择无关。无纸系统只是引进了许多附加的导则与标准,例如,针对电子签名的良好的自动化生产管理规范(GAMP4)和不断向前发展的21CFR Part 11法规。这与好的控制系统配合使用,其价值是无法估量的。

 项目的执行

你可以通过很多方法更有效地建造洁净室。传统的“设计-投标-建造”、“有风险的设计-合同管理”和“设计-建造”是最常见的几种办法。每种方法都有它们各自的优点,也存在一定的风险。在评估不同的建造方法时,需要考虑以下这些基本要素:

● 项目的规模:这包括用户投入到这个项目的运作的人员数量,成功交付这个项目所需要完成的任务的数量,交付使用的时间期限。

● 成本控制(风险):这方面的考虑与这个项目的风险曲线紧密相关。根据这个项目的风险的级别,你需要考虑项目的产权。“设计-投标-建造”的办法把风险都集中在设计上,但是,它的主要风险在于如何才能充分体现投标负责人的设计意图。“有风险的设计-合同管理”的办法有利于降低投标期间产生的风险,但是,这仍然无法消除设计人员与合同管理之间矛盾与纠纷。“设计-建造”的办法把设计与执行捏合成一个整体,从而从根本上消除了设计者与执行者之间潜在的矛盾与纠纷。

 结论

正如我们所知道,医药品的作用远远不止于治愈某个偶然得的小病。它们是改善生活、拯救生命的一种途径。作为污染控制方面的专家,我们有责任坚持使用最新的标准,从而保证这些产品的质量和有效性保持不变。这篇文章检验了在执行项目时使用方法的一些深层次的问题。其他因素则要取决于各个具体的项目。


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