通过过氧化氢蒸汽技术进行质量源于设计和风险管理

摘要

生物制药的发展过程中，出现了药物活性可能被终端灭菌破坏的情况，这意味着无菌操作需求在增长。使用洗涤剂喷雾消毒是传统的手工方法，不能有效地实现所要求的生物负载减少。过氧化氢蒸汽（HPV）消毒可以在受控环境（即隔离器、传递腔室或一个房间）中安全地减少生物负载。经验证，芽胞数量可减少6个数量级。

                                                                             图 1： 大空间/区域生物净化技术的过氧化氢蒸汽解决方案— 

质量源于设计（QbD）是最新的模式转变，是制药厂商必须完成的过程。英国Bioquell公司产品经理Richard Lucas认为，过氧化氢蒸汽技术为洁净室风险管理带来了QbD方法。

质量不是被测试到产品里的；它应该通过设计成为产品的一部分。这一表述是一系列制造工艺的基础，并出现在针对药品开发的ICH指南里。在这个ICH指南里，为医用产品生产提供了明确的信息——质量可以计划。质量源于设计（QbD）这一方法的原理是，通过掌握工艺要求、所涉及的风险和如何缓解这些风险的完整清晰的知识，质量可以成为生产过程中的一部分。

药品生产过程中，质量控制的最重要挑战之一就是生物污染的风险。医用产品在无菌环境中制造至关重要，以同时确保病人的安全和保证产品的功效。调查生物污染事件发生的原因是一个耗时和成本高昂的过程。除了微生物鉴定，还应进行根本原因分析测试，之后必须进行纠正和预防措施。最后就是对受污染的产品批次进行受控销毁。

对有效净化及消毒过程的精心设计和规划是必要步骤，因此，在任何药品生产过程中，特别是药物开发和监管执法的变化趋势带动了对新消毒设备解决方案的探寻。

过氧化氢蒸汽（HPV）消毒的好处：生物制药的发展过程中，出现了药物活性可能被终端灭菌破坏的情况，这意味着无菌操作需求在增长。来自监管者对微生物群落水平遵从的压力，进一步带动了高效灭菌技术的需求。在欧盟GMP医用产品准则附件1中，以及在FDA里由无菌工艺生产的无菌药物的产业指南中，都对微生物群落水平做了定义。

使用洗涤剂喷雾消毒是传统的手工方法，不能有效地实现所要求的生物负载（生物污染物）的减少以符合附件1的规定。解决方案之一是使用过氧化氢蒸汽技术。过氧化氢蒸汽消毒可以在受控环境（即隔离器、传递腔室或一个房间）中安全地减少生物负载。经验证，芽胞数量可减少6个数量级。过氧化氢蒸汽净化工艺流程（见图2）可以采用一种叫Geobacillus stearothermophilus生物指示剂来验证是否满足要求的生物净化水平。通常，关键区域/表面下降6个数量级，周边环境下降4个数量级(即分别为1,000,000 和10,000单位的微生物减少）。

图 2：过氧化氢蒸汽过程概述

优化的过氧化氢蒸汽技术采用的蒸汽发生系统，其高流速气体分配可以确保过氧化氢蒸汽在整个空间均匀散布（图1）。所有表面覆盖一层（2-6µm，肉眼不可见的）活性剂，可达到快速的生物净化效果。传统的去污方法采用手工洗涤剂喷雾，会将表面“弄湿”，产生消毒剂残留，可能损害洁净室里的材料。相反，过氧化氢蒸汽因迅速被催化转化为水蒸汽和氧气，作为净化过程中的一部分被带走，不会留下任何残余。过氧化氢蒸汽使用灵活，适用的材料非常广泛，因此可用在含敏感电子的区域或用在难以到达区域。

过氧化氢蒸汽及质量源于设计的方式：将高效率、自动化的生物净化过程（包括过程中关键控制点的监控）引入医药洁净室，可以提供无菌保证，证明减少微生物监测，从而收获效率，降低成本。过氧化氢蒸汽技术适用于药品生产工厂的从调试开始到正式运行的整个过程，提高了生产效率。

生物净化和洁净室的设计：在设计洁净室时，早期得到净化专家的建议是有好处的。虽然许多系统对设备改型具有灵活性，但通过在设计阶段考虑生物净化要求和解决办法，可以大大提高工艺流程的效率，并有效降低成本。

要考虑的重大污染风险点之一是材料在洁净室环境中的进出转移。传统上，蒸汽灭菌器和高压釜用于物料输送，但是由于使用时具有高温和湿度的特性，限制了其可以处理的材料类型。结果是，在转移敏感电子或蛋白基疗法时，可能会用手动方法替代，但污染风险随之而来。

过氧化氢蒸汽“充气（gassed）”的传递腔室是当前在洁净室中常用的一种方法，适用的材料非常广泛，并能提供更彻底的、可验证的、可复验的生物净化工艺过程。

许多公司考虑的不只是其效率，还有对环境的影响；蒸汽消毒能源使用量大，因此在这两方面都代价高昂。替代技术，如过氧化氢蒸汽，提供快速高效灭菌周期（短短的20分钟），因此高效节能。过氧化氢蒸汽技术可以连接到现有的高压灭菌器上。设施中设置步入式传递腔室，再并入过氧化氢蒸汽系统，可以提供更大的灵活性。

当设施已建成或正在运行，采用大型传递腔室就比较困难（需要挖坑或移除屋顶），可采用来自像Bioquell的这种公司的模块化步入式腔室，采用易于安装的设计形式。因为进程中转移减少，污染入侵调查和交叉污染可显著减少，使得腔室具有高效特性。易于使用，再加上带单一控制面板的“即插即用”系统，都是重要的考虑因素。这省却了复杂的操作人员培训。

调试新设施：在新设施中开始生产之前，确保零微生物污染水平基线至关重要。使用过氧化氢蒸汽进行设施生物净化，然后进行验证，并获得监管部门的批准，在生产前或研发活动开始前，保证头脑经过梳理，心平气和。通过利用多种氢蒸汽发生器，可以实现可扩展的解决方案，满足特殊要求。可在一个空间里实现所有表面的快速净化，该空间是容量超过10,000 立方米的被视为单一的、独立的场地。

常规消毒

一旦设备建成并投入运行，规划和执行事先计划好的生物净化，对质量源于设计而言，是同样重要的原则。常规过氧化氢蒸汽的生物净化可以“就地”处理产品灌装线，包括间接产品的接触部件，如供料机料盒。相比传统的“非就地”高压灭菌法以及随后的无菌转移和装配，此项技术成果节约能效显著，并降低风险。

过氧化氢蒸汽进程的速度同样减少了停机时间。使用过氧化氢蒸汽的处理过程中，最慢的部分是去除蒸汽残余。使用催化过滤器和气体交换的尖端专利技术快速、高效地将氧化氢蒸汽转换水蒸汽和氧气，为重新进入提供一个过氧化氢蒸汽无残留的表面和一个安全的环境。自消毒单元也将任何活性微生物的“点到点”的转移风险降到最小。

批次放行前的无菌检测是确保产品质量的基本要求。将无菌检测系统置入生产工艺流程中，可以减少测试结果错误的风险。封闭屏障工作站能够将自动化过氧化氢蒸汽生物净化技术纳入到模块化隔离器系统中（图3）。无菌测试结果的假阳性会导致不必要的又费钱的整批产品报废，而这种系统通过确保可控的无菌测试环境，有助于减低此类批量报废的风险。

图 3：封闭屏障工作站将自动化过氧化氢蒸汽生物净化技术纳入到模块化隔离器系统中 

停机后的生物净化：由于定期的维护关机或因微生物污染而关闭制药设施，致使生产活动中断，产品批量损失或变质，是代价高昂的事情。因此，生物净化策略必须确保部署顺利运行，并将对设施的影响降到最低。这可能是只“在工作时间之外”执行生物净化循环，亦或是将生物净化过程整个纳入到生产周期中来。在执行已计划好的停机过程中实施生物净化流程，是一个理想的机会，可以将设施内的生物负载水平“重置”为零。类似Bioquell这类公司提供完全外包的房间生物净化服务，使设施迅速恢复生产活动。

提高药品生产效率是更高的要求，以应付全球化、激烈竞争和日益多样化产品带来的挑战。生物污染是产品质量和生产效率两者的关键风险因素。新的净化技术及最佳做法提供了一个机会，可在设计时就将无菌保证纳入生产和监测进程中，结果是效率显著提高。

洁净室的消毒和净化需求可以千差万别，但氧化氢蒸汽技术已证明是成功的全面的解决方案。与可以提供一系列灵活的生物净化技术和各种各样项目经验的制造商一起工作，意味着解决方案可以量身定做，满足个性化需求，并且可以获得最高的效率。