药品生产GMP空气洁净技术

   【摘要】：

根据GMP精神，药品的质量不是靠最后的药品检验检测出来的，而是确确实实生产出来的，所以GMP是着眼于生产的全过程，从管结果变为管因素。

空气洁净作为一个大的方面，则是GMP的一个大因素。

在空气洁净这一大因素中，同样也有许多具体的环节和因素，空气洁净是靠控制所有与其有关的因素和因素变化过程实现的。

空气洁净技术是创造洁净空气环境的一门技术。空气洁净技术的应用最早出现于航空航天仪表的“控制装配区”,逐渐扩展应用到精密加工的产品、喷漆、大规模集成电路等电子工业、核工业领域。20 世纪中后期,空气洁净技术开始进入生物和医药行业。 和普通产品不同，药品是关乎人类健康的特殊产品，在生产过程中有着极为严格的要求。从原材料、生产过程、设备、软件到人员操作都有着明确的规范。为防止生产中的药品、包材受到污染,使得药品生产的环境控制和规范生产达到药品质量的要求,空气洁净技术是必不可少。

GMP发展到今天，已不是GMP要不要空气洁净技术的问题，而是如何更好发挥空气洁净技术问题。

1．生物制药生产空气洁净技术

空气洁净技术主要是为实现GMP要求的高效的、全过程的空气的消毒、灭菌、去除微粒提供保障手段。

生产车间或有关场所消毒、灭菌、去除微粒的对象是：人体、物体、表面和空气。

对以上采取的消毒、灭菌、去除微粒的方法有以下各种：

人体：手消毒、洗澡、穿无菌服、空气吹淋。

物体、表面：擦净、化学药剂消毒、烟熏、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、过滤灭菌等。

    空气：各种空气消毒灭菌方法的效果大致排列如表6-4-1所示。

表6-4-1几种空气消毒方法

注：有﹡者为一次通过的除菌效率，其他方法为在一定时间段内的平均效果。

普通消毒、灭菌方法，虽然杀死了细菌，但细菌排出的气体、过敏物质等仍留在现场，仍有一定不良作用；而阻隔式过滤方法是将所有可以过滤的微粒、细菌均拒之于送风口之外，短暂的自净时间后，现场空气全部得到既定程度的净化，真正实现“无菌”的要求。         

2. 生物制药生产空气洁净技术的作用

从表6-4-1可知，对空气的各种消毒、灭菌方法和采用阻隔式过滤设备的空气洁净技术相比，有以下缺陷：

（1） 大部分方法只有消毒、灭菌作用，而不能去除微粒；

（2） 若干方法只能有条件使用，如无人、在一定低浓度之下等；

（3） 若干方法可能有副作用，如是否能促进微生物变异;

（4） 若干方法装置较复杂、维护不容易、价格贵；

（5） 所有非阻隔式方法的效率均低于或远远低于阻隔式过滤方法；

（6） 若干方法只能实现起点控制或终点控制而不能实现全过程控制，而这又是GMP的核心要求。

只有阻隔式过滤的空气洁净技术能高效、简便、全过程的对室内环境空气进行除菌和除微粒。但除低阻产品外，阻力较大。

这是药品生产车间必要的条件。制药过程可能带来的各种尘、菌污染当中，来自室外空气的可达10⁵粒/L（≥0.5µm的微粒）数量级以上，而来自人、建筑等（工艺尘除外）占3×10³粒/L，仅占前者3%，最多也在10%以下。所以各种尘、菌污染中空气的污染是主要矛盾。

空气洁净技术的原理就是通过对空气过滤达到一定洁净度,同时以相应的管理保持环境控制系统的有效运转,从而保证药物生产处于符合药品质量的要求环境条件中。 空气洁净技术的应用与药品生产过程密不可分。污染的出现完全不是偶然,而是和生产线干扰和无菌手工操作步骤有关。GMP 的指导思想是:任何药品及药包材质量的形成是研究(设计) 和生产出来的,而不是检验出来的, GMP 强调以预防为主,在生产过程中建立覆盖全过程的质量保证体系,实行全面控制,从而确保产品质量达到标准的要求。

高效过滤器性能与粒径关系如图6-4-9所示。

 研究表明，空气是污染物的携带者和传播者，含有大量的尘埃微粒。以抗生素产品为例，生产中的污染有20%都是由空气系统带入的。而大输液产品中如果不溶性微粒超过限度会对患者造成危害,出现浑身发冷、脑血栓、心肌梗死等症状。对于制剂本身是微生物、微生物代谢产物为原料或以其有效作用参与制药过程如抗生素制剂、氨基酸、酶类制剂等还要注意微生物污染。因为受到微生物污染的药品会引起使用者的感染甚至引起严重后果,注射了污染微生物的针剂会导致局部感染或败血症。此外，中成药也是不容忽视的一类产品。中成药的污染主要是原料染菌量高、生产流程不合理、水源处理不当等原因造成。液体制剂如合剂、糖浆剂染菌若超标多是灭菌不当、包装不严所致。

通过采用空气洁净技术可让药品在生产过程中发生任何污染的危险度降至最低,有效控制生物微粒和非生物微粒。只有药品安全得到保障，患者的安全才能有所保障。

3. 药品生产环境的空气洁净度等级

洁净级别适用药品生产剂型及工序
100 级
1）最终灭菌的大容量注射剂( ≥50 ml) 的灌封;
2）非最终灭菌药品:灌装前不需除菌滤过的药液配制;注射剂的灌封、分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后暴露环境。
3）灌装前不经除菌滤过的生物制品的生产;
4）无菌原料药的暴露环境。
1 万级
1）最终灭菌药品:注射剂的稀配、过滤;小容量注射剂的灌封;直接接触药品的包装材料的最终处理。
2）无菌供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装;
3）灌装前需经除菌过滤的生物制品的生产;
4）无菌、灌装前需除菌滤过的药液配制。
10 万级
1）最终灭菌的注射剂浓配或采用密闭系统的稀配;
2）非最终灭菌的无菌药品的扎盖;
3）直接接触药品的包装材料最后一次精洗;
4）非最终灭菌口服液体药品的暴露工序;
5）深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;
6）除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
30 万级
1）最终灭菌口服液体药品的暴露工序;
2）口服固体药品的暴露工序;
3）表皮外用药品的暴露工序;
4）直肠用药的暴露工序;
5）非无菌原料药的生产暴露环境。

4. 合理设计空气净化系统 

合理设计建立的洁净厂房和有效的管理在药品生产中非常重要,它通过对墙体、地板、管线、屋顶,水泥、照明、通风和温湿度等的设计,使内部环境达到洁净的要求;通过空气的三级过滤,使进入洁净室的空气符合规定的要求;通过人员和物料的净化程序隔绝或消除外来污染;通过气流组织、压差和换气次数等参数的实现,抑制微生物、微粒的污染;它能够排除由于光、味道、相对湿度等导致的任何质量损害;通过严格的工艺纪律,达到避免交叉污染的目的。

同时，制药厂的洁净技术应用不应盲目追求高洁净度，而是应当根据生产的药品类型、生产规模和中、长期发展规划来进行。过分追求高洁净度有时反而会给企业在运行维护、管理等方面带来沉重的负担。

药品生产中空气净化技术的特点主要有：

* 洁净室内空气应净化除尘到规定要求;

* 洁净室应防止微生物污染,并符合菌落数检查要求;

* 使用有机、有毒溶剂的洁净室要有防爆、防毒措施,一般空调不回风,采用全新风。

GMP规范中将洁净室定义为需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)，其建筑结构、装备及其使用均有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留功能，具有多功能、多参数的特点。如冻干产品的吸湿性较强，生产过程中就应特别注意无菌室的相对湿度、工具干燥、瓶中的水分以及产品包装的严密性。但目前，冻干车间的收粉、粉碎等关键工序的温湿度没有统一的标准，有些企业因此自行制订了较高的技术参数，造成了空调制冷系统资源的浪费。因此对于一些没有明确标准的产品，可以通过计算，在不影响产品质量的前提下，科学地进行技术参数的调整，实现经济生产。这在能源紧缺的现今也有着重要的现实意义。

5. 日常维护与管理 

建好洁净室并通过验收不意味着一劳永逸，生产环境是一个动态的概念，是环境控制各项措施共同作用的结果，日常的维护、监测和管理必不可少。一般来说，洁净厂房运行管理包括洁净室人员管理、物品管理、厂房与设备管理以及洁净度监测等。空气洁净系统日常的维护、监测和管理需要注意以下方面：

* 定期检查总风量 总风量降低是最常见的问题之一，经常是由于带动风机的皮带松弛或老化造成的。对皮带进行加固和更换即可，这样能长期保证高效过滤器的断面风速的稳定。  

* 定期清洗或更换空调箱中的滤袋 沉积大量灰尘而没有及时清洗滤袋，会造成滤袋的老化，从而大粒径的尘粒会穿过滤袋到达高效过滤器，缩短过滤器的寿命，也无法保证洁净度。

* 严格规章 各种制度和规章只有在严格遵守的情况下才能保证清洁的生产。人是最主要的污染源之一，因此，每个员工必须从我做起，改正不良卫生习惯，遵守洁净室的管理制度。

 我国对空气洁净技术的研究和应用始于70 年代, 随现代工业的发展, 对实验、研究和生产的环境要求越来越高, 空气洁净技术的内容不断丰富, 应用领域逐步扩大。制药行业的空气质量对药品质量有着极其重要的作用, 对目前广泛存在于设计、施工和使用管理方面的许多问题, 还需要广大业内同仁积极探讨。

                                         （彦雯采写）